L’ipotiroidismo congenito e’ una delle piu’ comuni cause trattabili di ritardo mentale. Colpisce circa 1 neonato su 3000-4000.

Nel 1972 è stato introdotto nel Quebec il primo programma di screening neonatale per l’ipotirodismo congenito, che viene oggi eseguito sui neonati mediante un prelievo di una goccia di sangue prelevata dal tallone, messa su un cartoncino ed inviata al centro di riferimento per lo screening. I neonati che presentano valori di TSH e/o di T4 sospetti o indicativi di ipotiroidismo congenito vengono al piu’ presto richiamati per la conferma della diagnosi mediante prelievo venoso e l’inizio piu’ precoce possibile della terapia sostitutiva con L-tiroxina.

Programmi nazionali di screening per l’ipotiroidismo congenito sono stati attuati in molti, ma non in tutti, i paesi occidentali. 

Questa strategia ha permesso di cambiare radicalmente il destino di questi bambini. L’ipotiroidismo congenito infatti e’ pauci o asintomatico alla nascita e veniva riconosciuto clinicamente nei primi mesi di vita, quando già si erano verificati  danni irreversibili allo sviluppo psicomotorio.

L’ipotiroidismo congenito (cioe’ presente alla nascita) puo’ essere transitorio o permanente.

Cause di ipotiroidismo congenito permanente

Nei paesi in cui e’ presenza una grave carenza iodica (essenziale per la sintesi degli ormoni della tiroide) l’ipotiroidismo si manifesta come cretinismo endemico. 

L’ipotiroidismo congenito in Europa, Nord America e Giappone e’ una malattia sporadica causata nell’ 80-85% dei causi da difetti nello sviluppo della tiroide (disgenesie), che puo’ mancare completamente (agenesia), o essere piu’ piccola (ipoplasia), la tiroide ipoplasica e’ spesso collocata “fuori posto”. Si parla allora di tiroide ectopica.

Circa il 10% dei casi di ipotiroidismo congenito è dovuto a difetti dell’ormonogenesi, vale a difetti nella sintesi, trasporto, metabolizzazione  degli ormoni tiroidei. Queste forme sono in genere autosomiche recessive e colpiscono 1 su 30.000 nati.  Dal punto di vista clinico si possono manifestare in etaà più tardiva ed è spesso  presente gozzo. 

Meno del 5% dei casi di  ipotiroidismo congenito è dovuto a difetti nell’asse ipotalamico-ipofisario che regola il funzionamento della tiroide. Queste forme colpiscono 1 su 50-100.000 nati. Si parla di ipotiroidismo secondario quando è principalmente coinvolta l’ipofisi e di ipotiroidismo terziario quando il difetto è primariamente ipotalamico.

I bambini con ipotiroidismo da deficit di TSH ipofisario presentano spesso deficit di altri ormoni ipofisari (ormone della crescita, gonadotropine, ACTH, prolattina) che devono essere diagnosticati precocemente. Questi neonati possono presentare micropene e avere prolungate ipoglicemie alla nascita. Si associano anche a difetti di sviluppo della linea mediana (es palatoschisi, assenza del setto pellucido, assenza del corpo calloso, displasia setto-ottica). L’ipofisi alla Risonanza Magnetica Nucleare e’ di solito ipoplasica e vi puo’ essere ectopia della neuroipofisi ed altre malformazioni. Sono state identificate cause genetiche di queste patologie a carico dei geni che regolano lo sviluppo dell’ipofisi (HESX-1, PROP-1 ed altri). 

Una causa recentemente descritta di Ipotiroidismo congenito è’ dovuta ad una diminuzione del trasporto del T4 nel cervello. Il difetto e’ causato da una mutazione nel MCT8 (monocarboxilate transporter 8). Il gene e’ sul cromosoma X e la malattia si manifesta nei maschi con ipotiroidismo e sintomi neurologici progressivi come un ritardo di mentale grave, distonia, ipotonia centrale, teraplegia spastica, nistagmo, difetti nella vista e nell’udito. Le femmine portatrici hanno ipotiroidismo ma non sintomi neurologici. 

La resistenza agli ormoni tiroidei è causata da una mutazione nel TRbeta (recettore per gli ormoni tiroidei di tipo beta) e si manifesta in genere piu’ tardivamente. E’ autosomica dominante colpisce 1 su 100.000 nati. Il quadro clinico puo’ essere variabile, sia come sintomatologia che come gravita’.

Cause di ipotiroidismo congenito transitorio 

L’ipotiroidismo congenito transitorio e’ causato in genere da contatti con sostanze o farmaci che interferiscono con la sintesi degli ormoni tiroidei nel feto e nel neonato. In alcuni casi e’ un fenomeno legato alla prematurita’ del neonato, in una parte dei casi non si conosce l’origine.

Ad esempio l’uso eccessivo di disinfettanti cutanei contenenti iodio al momento del parto, l’uso di mezzi di contrasto iodati, sono cause comuni di ipotiroidismo transitorio, dato che il neonato ha dei sistemi di regolazione immaturi che non sono in grado di smaltire l’eccesso di iodio. Di conseguenza viene inibita la sintesi degli ormoni tiroidei.

La carenza di iodio e’ pure legata all’ipotiroidismo congenito transitorio.  Ad esempio in Belgio, regione a lieve carenza iodica, la prevalenza dell’ipotiroidismo transitorio nei prematuri e’ 8 volte quella riportata negli USA, dove l’apporto iodico e’ in genere adeguato.

L’uso di farmaci antitiroidei nella madre (metimazolo e propiltiuracile) che si usano per trattare l’ipertiroidismo materno e che passano la placenta possono provocare ipotiroidismo transitorio nel neonato. 

Anche il passaggio di anticorpi materni (anticorpi anti-recettore del TSH con azione bloccante) possono provocare ipotiroidismo transitorio. Questi anticorpi possono essere presenti in madri con patologia autoimmune della tiroide ( tiroidite cronica linfocitaria, malattia di Graves-Basedow). Nella stessa mamma possono essere presenti popolazioni differenti di anticorpi, bloccanti o stimolanti il recettore del TSH, ed il quadro clinico nel neonato  puo’ variare. 

L’uso di farmaci usati in terapia intensiva neonatale, come steroidi o dopamina, possono dare ipotiroidismo transitorio.

Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo congenito

I sintomi e segni dell’ipotiroidismo congenito diventano in genere manifesti nei primi mesi di vita.

Alla nascita puo’ essere presente ittero prolungato, gestazione prolungata oltre la 42 settimana, edema, difficolta’ di alimentazione, ritardata emissione di meconio, distensione addominale, ipotermia, stress respiratorio. Un’ampia fontanella anteriore e la fontanella posteriore >0.5 cm di diametro possono essere presenti.

Successivamente  il bambino appare ipotonico,sonnolento,  scarsamente reattivo fino alla letargia, con difficolta’ di alimentazione, pianto rauco e scarso, cute secca, fredda e marezzata. ernia ombelicale, lingua grossa, stipsi, scarso accrescimento.

Diagnosi di laboratorio

I neonati positivi allo screening  (in base ai valori di riferimento del TSH stabiliti dal Centro di riferimento) devono essere richiamati immediatamente per confermare i risultati su prelievo venoso. Il prelievo per lo screening va eseguito idealmente in III-V giornata di vita. Il prelievo eseguito per il TSH in prima giornata puo’ dare un valore falsamente troppo alto.

Va precisata l’eziologia dell’ipotiroidismo con scintigrafia e/o ecocolordoppler della tiroide.

La scintigrafia con migliore sensibilita’ e’ quella con Iodio-123, che viene organificata e permette di visualizzare sia tessuto tiroideo ectopico che difetti dell’ormonogenesi. Ha lo svantaggio di essere costosa e di non essere disponibile in molti centri, per cui spesso viene utilizzato il Tecnezio 99. Non va utilizzato lo Iodio-131. 

L’ecocolordoppler e’ utile sia come indagine che conferma l’eventuale agenesia-ectopia della tiroide, sia con i moderni apparecchi, come metodica meno invasiva e costosa, eseguita al posto della scintigrafia. 

E’ importante sottolineare che l’esecuzione delle metodiche d’immagine in nessun caso deve ritardare l’inizio della terapia sostitutiva con L-tiroxina.

Terapia

La terapia va iniziata piu’ precocemente possibile. Nelle forme piu’ gravi si utilizzano dosaggi di 10-15 mcg/kg/die. La L-tiroxina sotto forma di compressa,  va schacciata e assunta per bocca. Non va somministrata insieme a sostanze che ne inibiscono l’assorbimento, come il ferro, il calcio, il latte di soja. 

Lo scopo della terapia e’ di normalizzare il valore di FT4 nel piu’ breve tempo possibile. Il dosaggio di FT4 e TSH vanno eseguiti dopo 2 e 4 settimane dall’inizio della terapia. Il dosaggio della terapia va monitorato frequentemente ed adeguato alla crescita del bambino. Nel corso del primo anno di vita ogni 1-2 mesi, nel 2 e 3 anno ogni 2-3 mesi e successivamente ogni 3-12 mesi. Il fabbisogno pro kilo diminuisce man mano che il bambino cresce.  

Nei casi in cui l’eziologia sia dubbia si puo’ eseguire una prova di sospensione della terapia dopo che il bambino ha compiuto 3 anni, età in cui e’in gran parte completato lo sviluppo del sistema nervoso tiroide-dipendente.

La maggior parte dei casi di ipertiroidismo diagnosticati alla nascita sono dovuti al passaggio transplacentare di anticorpi stimolanti il recettore del TSH. La durata dell’ipertiroidismo nel neonato e’ legata quindi alla persistenza degli anticorpi in circolo. Si manifesta in circa il 1-2% di madri con malattia di Graves L’incidenza e’ di 1 su 50.000 nati. Va sottolineato che gli anticorpi stimolanti il recettore del TSH possono essere trasmessi anche da una mamma che ha presentato un ipertiroidismo autoimmune (malattia di Graves-Basedow) molti anni prima, ma che continua a produrre gli anticorpi.

La sintomatologia puo’ essere presente alla nascita, normalmente si manifesta durante la prima settimana ma puo’ comparire nell’arco di 1-2 mesi, dato che possono essere presenti popolazioni di anticorpi sia stimolanti che bloccanti ed inoltre il neonato puo’ essere sotto l’azione dei farmaci antitiroidei presi dalla mamma.

L’ipertiroidismo puo’ essere sospettato in gravidanza per tachicardia fetale (>160 battiti/minuto).  Nel neonato si ha tachicardia, irritabilita’, scarso accrescimento ponderale, protrusione oculare, sguardo “sbarrato”. Raramente si ha trombocitopenia, epatosplenomegalia, ittero, ipoprotrombinemia, un quadro clinico che puo’ essere confuso con infezioni come toxoplasmosi, rosolia o citomegalovirus. Puo’ essere presente gozzo che puo’ causare compressione della trachea durante il parto.

Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca possono essere la causa di morte.

L’ipertiroidismo fetale e neonatale non trattato puo’ causare craniostenosi, scarso accrescimento e ritardo mentale.

La sintomatologia puo’ persistere per  qualche mese (in genere2-3).

Diagnosi di laboratorio 

La diagnosi e’ confermata da FT4 elevato e TSH soppresso e dalla presenza degli anticorpi antirecettore per il TSH (TRAb). Nati da madri con alti titoli anticorpali hanno un rischio piu’ elevato di presentare ipertiroidismo. L’ecografia fetale puo’ essere utile per monitorare il gozzo.

Terapia

Si utilizzano farmaci antitiroidei, (metimazolo, propiltiuracile, associati a beta bloccanti se le condizioni cliniche lo richiedono.

La soluzione di Lugol (SSKI 1 goccia ogni 8 ore) puo’ essere aggiunta per ottenere l’immediato blocco del rilascio degli ormoni tiroidei, in attesa che abbiano effetto gli antitiroidei.

Ipertiroidismo neonatale permanente 

E’ dovuto ad una mutazione nel gene del recettore del TSH  risulta attivato anche in assenza del TSH, producendo uno stato di ipertiroidismo. E’ raro. La maggior parte dei casi si trasmettono con carattere autosomico dominante, ma possono essere sporadici, per insorgenza di nuove mutazioni. La terapia e’ ablativa, chirurgica o, a seconda dell’eta’, con radioiodio.

Patologia della tiroide nel bambino e nell’adolescente

Tiroidite cronica linfocitaria

E’ stata descritta nel 1912 come tiroidite di Hashimoto.

La tiroidite cronica linfocitaria (CLT) e’ la causa piu’ frequente di ipotiroidismo nel bambino e nell’adolescente. E’ una malattia autoimmune della tiroide, caratterizzata cioe’ da una reazione immunitaria dell’organismo contro un proprio costituente, che si manifesta con l’infiltrazione linfocitaria della tiroide e nella maggior parte dei casi con la comparsa di autoanticorpi diretti contro antigeni tiroidei (anticorpi anti-tiroperossidasi, ab-TPO), (anticorpi anti-tiroglobulina, ab-Tg) dosabili nel sangue.

La CLT non causa ipotiroidismo in tutti i soggetti, e la funzione della tiroide puo’ conservarsi normale per lunghi anni. In rari casi puo’ dare delle forme transitorie  o persistenti di ipertiroidismo. Le forme transitorie sono dovute a danno tissutale della tiroide con liberazione massiva di ormoni tiroidei in circolo, le forme persistenti (dette Hashitossicosi) sono forme miste con l’ipertiroidismo autoimmune (malattia di Graves) che e’ causato da anticorpi contro il recettore del TSH (TRAb) che stimolano la produzione di ormoni tiroidei e che sono dosabili anche nella Hashitossicosi.

La CLT si puo’ associare ad altre malattie autoimmuni, come il diabete tipo 1, la malattia celiaca, la malattia di Addison.  

E’ piu’ frequente nel sesso femminile ed ha un picco di comparsa in eta’ puberale, ma puo’ manifestarsi anche nell’infanzia. 

Le malattie autoimmuni della tiroide, sia la CLT che la malattia di Graves, sono patologie con una forte aggregazione familiare, si presentano cioè con una frequenza piu’ elevata nell’ambito di una famiglia in cui viene diagnosticato un caso, rispetto alla popolazione generale. Dal punto di vista della predisposizione genetica sono considerate malattie.multifattoriali. 

La CLT puo’ presentarsi con gozzo, tiroide di volume normale o piu’ raramente atrofica.

Disgenesia tiroidea e disturbi dell’ormonogenesi 

L’ipotiroidismo congenito in Italia viene diagnosticato alla nascita con lo screening neonatale. Questo non avviene in diverse parti del mondo, non solo nei paesi in via i sviluppo ma anche ad esempio in paesi dell’Est  Europeo.

Puo’ quindi verificarsi di dover fare una diagnosi di disgenesia tiroidea in nel bambino piu’ grande. 

I disturbi dell’ormonogenesi possono diventare sintomatici nel bambino e/o essere diagnosticati per la comparsa di gozzo.

Farmaci

Farmaci che possono interferire con la funzione della tiroide includono: alcuni anticonvulsivanti, litio, amiodarone, aminoglutetimide, sertralina, acido aminosalicilico, oltre ai farmaci antitiroidei usati nella terapia dell’ipertiroidismo (propiltiuracile e metimazolo).

Deficit di Iodio 

E’ una causa importante di ipotiroidismo endemico per circa 800 milioni di persone che vivono in paesi in via di sviluppo, raramente nel mondo occidentale.

Esiti di intervento chirurgico o radioterapia 

La tiroidectomia parziale puo’causare ipotiroidismo. L’irradiazione del collo  della effettuata nella terapia di molti tumori infantili puo’ negli anni dare come esito l’ipotiroidismo.

Cause centrali di ipotiroidismo 

Patologie che interessano l’ipofisi o l’ipotalamo, sia congenite (vedi capitolo infanzia), che acquisite, tumori come il craniofaringioma, danni da radioterapia per altri tumori, malattie granulomatose, malattie infettive come la meningite, interventi chirurgici o traumi, possono alterare il sistema di regolazione TRH-TSH-Tiroide. Di solito sono presenti altri deficit di funzionalita’ ipofisaria.

Manifestazioni cliniche 

L’ipotiroidismo nel bambino si manifesta in maniera subdola e puo’ essere diagnosticato anche con anni di ritardo per ad esempio una decelerazione della velocita’ di crescita accompagnata da ritardo nella maturazione scheletrica e della dentizione. I sintomi classici dell’ipotiroidismo sono cute secca, capelli sottili e radi, intolleranza al freddo, stipsi, edema periorbitale.  La tiroide puo’ essere aumentata di volume e di consistenza.  In rari casi di ipotiroidismo di lunghissima durata la sella turcica puo’ essere allargata per ipertrofia dell’ipofisi (sella a ciliegia).

Si puo’ avere ritardo puberale ma anche una pseudopuberta’ precoce per azione di TRH ed TSH sull’asse gonadotropine-gonadi , irregolarita’ mestruali.

Diagnosi di laboratorio 

Il TSH e’ aumentato nelle forme di ipotiroidismo primario (per ipofunzione della tiroide) L’ FT4 puo’ essere nel range i normalita’ (ipotiroidismo lieve o compensato), o ridotto.

Nelle forme di ipotiroidismo centrale il TSH e’ di norma ridotto, con FT4 basso.

Nel 95% dei casi sono presenti anticorpi anti-perossidasi (ab-TPO) e/o anticorpi anti-tireoglobulina(Ab-Tg).

L’ultrasonografia e’ l’esame di elezione per definire la morfologia,  l’ ecostruttura l’eventuale presenza di noduli e di linfonodi.

Terapia 

La dose sostitutiva e’ di circa 100 mcg di L-tiroxina per metro quadro di superficie corporea, o 5-6 mcg/kg tra 1-5 anni, 3-4 mcg/kg tra i 6-10 anni, 2-3 mcg/kg dopo gli 11 anni. Molti bambini si compensano con un dosaggio minore e la terapia va sempre adattata al singolo paziente in modo di mantenere i valori di TSH nel range medio di normalita’.  Nei bambini gravemente ipotiroidei la correzione dell’ipotiroidismo fa fatta lentamente.

La malattia di Graves e’ responsabile di circa il 95% dei casi di ipertiroidismo in eta’ pediatrica.  E’ una malattia autoimmune, strettamente apparentata con la tiroidite cronica linfocitaria (CLT) precedentemente descritta.

E’ per fortuna una malattia rara in eta’ pediatrica, ha infatti una incidenza di  0.8 casi per 1.000.000 di abitanti tra 0 e 15 anni. Le forme che compaiono in eta’ prepubere sono in genere piu’ aggressive e piu’ difficili da trattare rispetto a quelle che si manifestano nell’adolescenza. 

L’ipertiroidismo nella malattia di Graves e’ dovuto alla presenza in circolo di anticorpi particolari, detti anticorpi anti-recettore per il TSH (TRAb), che hanno la capacita’ di legarsi al recettore per il TSH sulle cellule tiroidee. Questo legame stimola la sintesi di ormoni tiroidei in maniera del tutto indipendente dalla regolazione ipotalamo-ipofisaria, che attraverso un complesso sistema di feed-back, mantiene costanti i livelli circolanti di ormoni tiroidei. Nella malattia di Graves si ha invece un ipertiroidismo ingravescente, dovuto alla stimolazione continua dei TRAb.

Cause rare di ipertiroidismo possono essere tumori iperfunzionanti benigni e maligni (adenoma, carcinoma tossico). Noduli iperfunzionanti possono comparire in sindromi particolari, come la sindrome di McCune-Albright, la resistenza agli ormoni tiroidei, le mutazioni congenite attivanti il recettore del TSH. Come negli adulti, e’ possibile l’ipertiroidismo da ingestione volontaria o involontaria di ormoni tiroidei esogeni (es da L-tiroxina). Molto raramente l’ipertiroidismo puo’ essere causato da un adenoma ipofisario TSH- secernente.

Manifestazioni cliniche 

I sintomi dell’ipertiroidismo si manifestano insidiosamente e spesso portano a diagnosi errate per lungo tempo.

Questi bambini presentano iperattivita’, irritabilita’,  labilita’ emotiva, disturbi nel comportamento scolastico, difficolta’ di concentrazione, modificazioni nella scrittura, disturbi del sonno, enuresi, intolleranza al caldo, perdita di peso nonostante l’aumento dell’appetito, Compaiono aumento del numero evacuazioni, tremori, tachicardia. Aumento della pressione arteriosa. La comparsa del gozzo, che puo’ essere piccolo spesso non viene notata per lungo tempo. Possono essere presenti i segni dell’oftalmopatia (sguardo sbarrato, retrazione della palpebra superiore etc, con o  senza vero esoftalmo).

Gli ormoni tiroidei (FT3 ed FT4 sono aumentati ed il TSH e’ (tranne che nelle forme di resistenza agli ormoni tiroidei ed di adenoma ipofisario TSH secernente) soppresso. I TRAb nel Graves sono positivi in circa l’80% dei casi. Di solito si riscontrano anche aumenti dei ab-TPO e degli Ab-Tg. L’ecografia nel Graves mostra una tiroide aumentata di volume, con aumento della vascolarizzazione. 

La scintigrafia e’ raramente necessaria per la diagnosi differenziale (es noduli iperfunzionanti).

La terapia della malattia di Graves puo’ essere medica, chirurgica, o con radioiodio.

La terapia medica utilizza farmaci che inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei, e’, in pratica una terapia “sintomatica” che cura l’ipertiroidismo in attesa di una possibile remissione spontanea della malattia. La terapia chirurgica e con radioiodio sono invece terapie ablative, che eliminano definitivamente la tiroide.

In eta’ pediatrica si utilizza anche per anni la terapia farmacologica, che non e’ pero’ esente da possibili effetti collaterali anche gravi.

Per la complessiita’ e la possibile gravita’ dell’ipertiroidismo e delle scelte terapeutiche questi pazienti devono essere trattati in centri con una esperienza specifica.